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CDE退审或发补信息汇总

CDE退审或发补信息汇总
目前,CDE发补及退审的频率越来越高,获得批准文号越来越难,为此我们搜集了一些退审或发补原因,以便在前期研发中充分重视这些问题,并杜绝该类“不足”,从而顺利获得批件。
1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足,未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中,如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准:
(1)对映异构体:建议参照中检所复核标准,将对映异构体检查增订入企业标准,限度为不得过xx%;
(2)比旋度限度建议修订为xx至xx
5、本品出现新的有关物质,请提供确定有关物质限度的研究资料。
6、提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准(注:我们后面三步合成,二个起始原料市场供应也很多)
7、a)有关物质检查方法不可靠:
该品种在进行质量研究前,要了解国外标准及质控情况,根据这些背景信息,结合该品种的实际生产工艺情况,再决定研究内容及杂质限度。首先根据合成工艺进行杂质分析,哪些是工艺中引入的杂质,哪些是降解杂质?其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
(注:我们用的可是05、10版都收载的方法,并做专属性等试验)
b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
8、剂型不合理。一中药品种:胶囊改片剂,合理,批了。胶囊改颗粒剂,不合理,毙了。
9、补充申请:变更包材——要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。没有提供,不批准。
10、一小针增加规格补充申请
审批意见:经审查,鉴于本规格的设计不符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》对增加规格的要求,故不批准注册。
(实际情况:同一药物的粉针剂此规格已上市多年。)
11、工艺:鉴于本品存在异构体,请说明工艺中如何控制异构体的产生。
12、结构研究:请提供相关的研究资料说明本品为β异构体
13、质量研究和标准:
(1)有关物质:方法学研究不全面,请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料,标准限度依据不足,请提供确定有关物质限度的研究资料。
(2)含量:请采用不同的机制的方法进行比较研究,以考察方法的可行性。
(3)请提供修订后的质量标准。
(4)请按修订后的有关物质方法重新评价本品的稳定性。
14、盐酸**注射液(CYHS05XXXXX) 本品处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂,每支5mg,未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制,建议不批准。
15、请明确素片中(或颗粒中)水分的控制限度,请提供详细的包衣处方、包衣工艺。
16、建议参考相关技术指导原则,采用多种溶出条件对自制品与市售品的溶出曲线进行对比研究。
17、本品有关物质检查的检测波长选择依据不充分,建议结合主成分和可能的降解产物的紫外吸收情况,选择多个波长对样品(包括适度破坏后的样品)进行对比考察,分析波长对杂质检出个数和检出量的影响,优选适宜的检测波长。
18、一化学药仿制乳膏剂:
(1)有关物质:省所复核意见称无法对本品有关物质色谱方法的专属性进行考察,请重新考察本方法的可行性,同时对本品与原研药进行杂质谱研究,建议采用液质联用或其他方法对杂质种类和含量进行对比分析,以确定与原研药的质量一致性。
(2)局部给药安全性研究:多次给药局部刺激性试验结果显示,对破损皮肤有中轻度刺激性,请补充以进口原研药为对照的局部多次给药刺激性试验资料。
(3)体外透皮吸收试验:建议与原研药进行体外透皮吸收对比试验,试验须采用离体皮肤(人或小型猪离体皮肤)进行,以了解与原研药在透皮吸收程度上是否存在差异。
19、有关物质检查方法学研究资料显示,高温、强酸强制降解条件下主峰面积显著下降,但未见降解物峰,提示方法可能存在问题,需继续修订完善。建议参照欧洲药典收载的原料药有关物质检查方法对检测波长、流动相等进行修订。请采用适度破坏的样品和影响因素试验样品,考察主峰与降解产物的分离情况,注意考察峰纯度并计算物料平衡情况,同时注意考察空白溶剂、辅料峰是否干扰降解物的检出。
20、“影响因素试验中含量的下降与有关物质的增加不守恒,例如081001批样品在高湿RH92.5%下含量由100.4%降为93.84%,而有关物质仅由0.47%增加至1.31%(面积归一法),提示有关物质检查方法存在问题”。
 
一有新药转正标准的仿制胶囊剂,发补内容
含量测定:市药检所复核认为不同厂家生产的辅料可能消耗不同量的高氯酸,引起含量偏高0.5%~5%,建议改用HPLC法进行含量测定,请参照药检所意见进行相应的修改。
(新药转正标准中,含量测定采用高氯酸滴定)
 
注射剂需要注意的问题:
1、渗透压的检查和制定
2、原辅料相容性试验
3、配伍试验
4、直接接触药品包材的相容性试验(有个品种应为此原因被推审)
5、杂质研究的问题,包括杂质研究的全面性(有个品种HPLC在56min出杂质峰,我们的RT45min),杂质限度的制订依据,手性杂质的控制。
如:“影响因素试验中含量的下降与有关物质的增加不守恒,例如081001批样品在高湿RH92.5%下含量由100.4%降为93.84%,而有关物质仅由0.47%增加至1.31%(面积归一法),提示有关物质检查方法存在问题”
同时,一定要注意对照研究。我们的3.2类因为没有与国外上市品种做对比,也被退审,原文如下“未与原研制剂进行杂质、溶出行为等的对比研究,根据《药品注册管理办法》第一百五十四条的相关规定,不予批准”。
CDE原文摘取:“首选原研产品,如果原研企业产品已经进口中国,可采用原研进口品;如果无法获得原研产品或者原研进口产品,可以采用ICH成员国的上市产品,即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国,可采用进口品。如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市,申请人未采用其上市品作为杂质研究对照样品,而采用其他产地的样品(包括国内产品)作为杂质研究对照样品,一般不予认可。”
 
先说一个品种:
 
化药3.1类退审原因
1,本剂型为注射剂,不方便临床长期用药。(备注,国外上市注射剂)
2,本品的临床资料少
3,适应症乱
 
“影响因素试验中含量的下降与有关物质的增加不守恒,例如081001批样品在高湿RH92.5%下含量由100.4%降为93.84%,而有关物质仅由0.47%增加至1.31%(面积归一法),提示有关物质检查方法存在问题”这条太狠了,又勾起了我的回忆,看了一下,自己都想哭:
1、影响因素本来就是为了储藏条件和包装的选择依据,我包装材料可以有效避免高湿(实在不行我还能加干燥剂),就不会有这样的现象发生,那还担心什么;
2、物质守恒...这条要爱因斯坦来解释了,物质要是降低0.1就增加0.1,世界就和谐了
3、我用的是HPLC,紫外检测器啊,那些没有紫外吸收的物质,怎么能检的出,多点少点你也不能用“守恒”来解释吧
 
简洁的说白了,一对质量控制更加严格,二加强了对合理性(剂型\方法等)的要求.

导致结果,一\水平一般的照葫芦画瓢的研发就别想再做了; 二\单纯一个有研发经验的人带着一群基础研究实验人员是不能做研发了,必须要有一个团结协作良好的强势团队,每个人在一方面要很精通,项目的每个角落都不能存在问题,才能做好研发.
 
举几个例:
一、发补的:

3、一化学药5类分散片:
质量标准:有关物质检查:目前确定的控制限度过宽,请参考杂质研究相关指导原则,增加单个杂质的控制,对于超过鉴定限度的单个杂质,进一步进行归属研究并制定合理控制限度。

二、不予批准的:
1、一中药8类丸剂申报生产:
不批准理由:自检含量测定结果与省所复核含量测定结果相差较大,不符合“中药质量控制研究相关问题的处理原则”等技术标准的要求。

2、一化药5类缓释胶囊:
不批准理由:
(1)临床试验用样品批量规模过小,且为异地生产,对于缓释制剂,生产过程与产品品质难以代表生产上市产品的质量情况,提示临床试验结果不能作为本品上市注册的直接依据。
(2)临床试验期间处方工艺发生了变化,但变更的处方工艺研究过于简单,未进行变更前后全面的质量对比研究,研究工作不能充分支持所进行的变更。
(3)产品杂质控制存在缺陷,按照本品原料药的全球质量控制发展趋势,申请人没有参照BP2008该原料药的有关物质HPLC法进行相应研究,未进行相关特定杂质的分离和检出的研究,只控制单个杂质不得过2.5%。此检查方法和限度不符合目前本品的相关质量控制要求。
(4)样品制备场地发生变更未进行相应研究,无法确认其质量一致性。

3、一化药仿制药片剂:
不批准理由:本品稳定性研究资料中所附图谱存在真实性问题。
 
一注射用粉针:
根据已上市说明书的用法用量,0.5g规格为不合理规格,不利于临床方便用药。本品规格设计不符合SEDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》的要求。故不批准相关申请。
 
一个生产技术转让补充申请(发补):
未进行转让前后的全面质量对比特别是杂质谱的对比,尚不能明确技术转让前后产品质量的一致性,请补充相应资料。(备注:药学资料部分已经对转让前后的稳定性各项指标分别进行了列表比较,包括0个月)。
 
我单位一化药3.1类注射液申报临床,发补如下:
药学:
1、细菌内毒素和无菌:请提供方法学验证资料,考虑到本品在临床上与生理盐水一起使用,应严格细菌内毒素的限度要求。
医学:
请结合本品特点和国外已有信息,按照相关法规要求,与负责临床研究单位协商,重新制定周密合理的临床研究计划与方案。请关注以下几个问题:
1、入选标准建议参照国外已批准适应症进一步细化;
2、请结合所选受试人群的治疗现状选取适宜的对照组类型。
3、样本量应结合所选受试人群流行病学数据、统计学要求及法规要求综合考虑确定。
4、请参照国外已经有临床安全性信息制定详细的安全性评估内容,应用足够的检测频率,应采用国际公认的标准对不良事件进行记录和分级评估。
5、应采用国际公认的疗效评估标准。
 
 
 
 
 

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